Farmacologia geral na anestesia: cinética, dinâmica e interações

Duas perguntas diferentes

Farmacocinética trata de absorção, distribuição, depuração e excreção. Farmacodinâmica trata da resposta do organismo ao fármaco, que depende sobretudo da concentração nos receptores.¹ Na prática, a primeira explica quanto do fármaco chega ao alvo e por quanto tempo fica. A segunda explica o que acontece quando ele chega.

Quase todo problema de dose na sala cai numa dessas duas perguntas. O paciente em choque que demora a acordar é um problema cinético. O paciente que precisou de menos halogenado porque recebeu hipnótico ou opioide venoso é um problema dinâmico.¹

Absorção e biodisponibilidade

Biodisponibilidade é a quantidade de fármaco que chega inalterada à circulação sistêmica depois de absorvida. A via venosa é a única com biodisponibilidade de 100%.¹

A absorção favorece a forma não ionizada, que é mais lipossolúvel. Quanto de cada forma existe depende do pH do meio e do pKa, o pH em que metade do fármaco está ionizada.¹

Pela boca, a absorção depende do esvaziamento gástrico e do metabolismo de primeira passagem: o fármaco segue pela veia porta e é metabolizado no fígado antes de chegar à circulação sistêmica. A via sublingual escapa dessa primeira passagem.¹

Você usa interação de absorção de propósito todos os dias: adrenalina junto com o anestésico local reduz a absorção do anestésico.¹

Distribuição e volume de distribuição

O volume de distribuição descreve quanto o fármaco se espalha pelos tecidos e depende da fração livre, da solubilidade e do grau de ionização. No modelo bicompartimental, o compartimento central é o intravascular e o periférico é o resto do corpo. Tecidos com muito fluxo sanguíneo entram em equilíbrio com o plasma mais rápido.¹

O corpo do paciente muda esse volume. Crianças têm volume de distribuição maior para todos os fármacos, pela maior proporção de água e gordura. Idosos e obesos têm mais gordura e volume maior só para os fármacos lipossolúveis.¹

Fármacos lipossolúveis se acumulam na gordura e voltam depois ao SNC, o que causa a "ressaca" após o despertar, como com o tiopental.¹

Fração livre

Só o fármaco livre age. Na hipoproteinemia, a fração livre sobe e mais fármaco alcança o sítio efetor. O mesmo ocorre quando um fármaco desloca outro da proteína: ácidos competem pela albumina e bases pela α1-glicoproteína ácida.¹

Do plasma ao alvo: ke0

A concentração no plasma não é a concentração no cérebro. O ke0 é a constante que descreve o equilíbrio entre plasma e sítio efetor. Ele depende do débito cardíaco, do fluxo para o órgão efetor e da taxa de transferência, e o t½ke0 é o tempo para chegar a 50% desse equilíbrio.¹

Depuração e o fígado

Depuração é a remoção do fármaco do sangue por unidade de tempo, por distribuição, biotransformação e excreção. Para manter uma concentração estável numa infusão, a taxa é o produto da concentração desejada pela depuração (TI = CEE × Cl).¹

O fígado é o principal órgão de biotransformação, com fase I (oxidação, redução, hidrólise) e fase II (conjugação). O citocromo P450 é o grupo enzimático mais importante, e anticonvulsivantes e etanol o induzem, acelerando a biotransformação.¹

Alta extração: o fluxo manda

Se a razão de extração é próxima de 1, o fígado remove quase tudo o que chega, e a depuração passa a depender do fluxo sanguíneo hepático. Cai a perfusão, cai a depuração. Se a extração é menor, a depuração fica limitada pela capacidade das enzimas.¹

No choque ou na raquianestesia total, o débito cai muito e a depuração hepática dos fármacos de alta extração diminui: bupivacaína, cetamina, fentanil, lidocaína, meperidina, propofol e sufentanil. Se a hipotensão após raquianestesia evolui com queda acentuada do débito cardíaco, essa lista importa.¹

Rim e urina

Os transportadores da secreção tubular podem saturar, e fármacos que usam essa via, dados juntos, podem ter a eliminação atrasada. O pH urinário também interfere: o bicarbonato de sódio aumenta a eliminação do fenobarbital, que é ácido, porque a dissociação maior o torna mais hidrossolúvel.¹

Halogenados

A biotransformação hepática dos halogenados varia muito: halotano 20%, sevoflurano 3%, enflurano 2%, isoflurano 0,2% e desflurano 0,02%.¹ Mais detalhes no post de anestésicos inalatórios.

Meia-vida e meia-vida contexto-sensível

Meia-vida é o tempo para a concentração cair 50%, por distribuição, depuração ou excreção. A eliminação praticamente completa leva cerca de cinco meias-vidas de eliminação.¹

A meia-vida contexto-sensível é o tempo para a concentração plasmática cair 50% depois de interromper a infusão, e ela muda com o tempo que a infusão durou. Depois de duas ou de oito horas de infusão do mesmo fármaco, esse tempo não é o mesmo.¹

Farmacodinâmica: o que acontece no receptor

Afinidade é a tendência do fármaco de se ligar ao receptor. Agonistas parciais ativam o receptor em menor grau e produzem efeito menos intenso.¹

Potência e eficácia são coisas separadas. Potência é a concentração que produz 50% do efeito máximo, a CE50. Eficácia é a capacidade de aumentar o efeito quando você aumenta a dose. Um fármaco pode ser mais potente e menos eficaz que outro.¹

O índice terapêutico é a razão entre DL50 e DE50, e quanto maior, mais seguro o fármaco. As interações mais graves acontecem com fármacos de índice estreito ou nível sérico alto, principalmente em pacientes descompensados.¹

Antagonismo

No antagonismo reversível, aumentar a dose do agonista mantém o efeito. No irreversível, a curva dose-resposta vai para a direita e o efeito máximo fica impedido. No antagonismo químico, o antagonista se liga ao outro fármaco e o inativa antes do receptor.¹

Quando a resposta cai de repente, chama-se taquifilaxia. Se cai devagar, tolerância.¹

Combinações

Sinergismo é um efeito maior que a soma dos efeitos isolados. Aditivo é igual à soma. A isobola de 50% reúne as combinações de doses de dois fármacos com 50% de chance de produzir o efeito estudado. Na anestesia balanceada, todos os hipnóticos e analgésicos venosos potencializam os halogenados e reduzem a CAM.¹

Interações que aparecem na sala

Na seringa: tiopental (pH 10,8) com lidocaína (pH 5,6) forma precipitado leitoso inativo. Na parada cardíaca intraoperatória com acidose, lembre que o bicarbonato inativa a adrenalina.¹

No metabolismo: o fluconazol inibe o CYP3A4 e potencializa o midazolam, e o ritonavir potencializa o fentanil. A erva-de-são-joão faz o contrário, induz o CYP3A4 e pode acelerar o metabolismo de alfentanil, midazolam e lidocaína. Tranilcipromina (IMAO-A) com meperidina pode levar ao coma, pelo aumento da meia-vida da normeperidina.¹

No bloqueio neuromuscular: fármacos com ação anticolinesterásica aumentam a meia-vida da succinilcolina e do mivacúrio, com risco de apneia prolongada.¹ Na pré-eclâmpsia, o sulfato de magnésio potencializa os bloqueadores neuromusculares.¹

No coração: o halotano aumenta a sensibilidade β1 do miocárdio às catecolaminas, com relatos de arritmias fatais com adrenalina ou cocaína. Suspender o propranolol antes da cirurgia deixa o miocárdio hiper-responsivo, com taquiarritmias e isquemia.¹

Para ver esses conceitos aplicados a cada fármaco, revise as drogas essenciais do R1.